產(chǎn)氫氣硅基藥物研究進展（一）

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氫氣使用方法中有一種是通過產(chǎn)氫氣材料，目前認為能用于人體的安全材料主要包括鎂、鈣和硅。和鈣鎂不同，硅水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣不會帶來酸堿度改變，更重要的是硅在酸性和中心條件下穩(wěn)定，只在堿性條件下才發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氫氣。這些特點決定了硅材料的獨特優(yōu)勢。

本綜述對硅產(chǎn)氫氣發(fā)揮作用的研究進行了綜述，作者認為硅產(chǎn)氫氣是一種理想的生物抗氧化劑。抗氧化療法是治療氧化應(yīng)激參與癥狀發(fā)作的疾病的有效方法。這種方法旨在當(dāng)體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)因過量氧化應(yīng)激而耗盡時迅速補充它們。重要的是，補充抗氧化劑必須專門消除有害的活性氧（ROS），而不會與對身體很重要的生理上有益的ROS發(fā)生反應(yīng)。在這方面，通常使用的抗氧化療法可能是有效的，但由于缺乏特異性，也可能會引起不良反應(yīng)。我們認為，硅基藥物是劃時代的藥物，可以克服與當(dāng)前抗氧化治療相關(guān)的這些問題。這些藥物通過在體內(nèi)產(chǎn)生大量選擇性抗氧化的氫氣來緩解氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的癥狀。此外，硅基藥物有望成為高效的治療藥物候選藥物，因為它們具有抗炎、抗凋亡和抗氧化作用。
在本綜述中，我們討論了硅基藥物及其在抗氧化治療中的潛在未來應(yīng)用。已經(jīng)有幾篇關(guān)于硅納米顆粒產(chǎn)生氫氣的報道，但不幸的是，沒有一個被批準(zhǔn)為藥劑。因此，我們認為，我們使用硅基藥物對醫(yī)療應(yīng)用的研究是該研究領(lǐng)域的突破。迄今為止從病理學(xué)動物模型獲得的知識可能極大地有助于改進現(xiàn)有的治療方法和開發(fā)新的治療方法。我們希望這篇綜述將進一步振興抗氧化劑的研究領(lǐng)域，并導(dǎo)致硅基藥物的商業(yè)化。
全文內(nèi)容約10000字，供有興趣開展研發(fā)和學(xué)術(shù)研究的讀者參考
1.前言
呼吸和免疫反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧（ROS）具有高度氧化性。在正常情況下，它們被體內(nèi)抗氧化物質(zhì)（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和過氧化氫酶）消除。然而，當(dāng)ROS產(chǎn)生過多是由慢性疾病，病毒或細菌感染和暴食引起的時，體內(nèi)的抗氧化機制不能充分消除ROS。因此，重要的細胞成分被ROS氧化，導(dǎo)致組織損傷和功能障礙。“氧化應(yīng)激”是由體內(nèi)過量產(chǎn)生的ROS和耗盡的抗氧化物質(zhì)共同引起的病理狀況[1，2，3]。氧化應(yīng)激不僅參與各種疾病（如炎癥、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)和缺血性疾病以及癌癥）的發(fā)作和癥狀加重，還參與衰老[1，2，3]。因此，給予外源性抗氧化劑作為體內(nèi)抗氧化劑的替代品是有用的[4]。不幸的是，許多抗氧化劑（如維生素C（VC）、維生素E（VE）、多酚和胡蘿卜素——可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)，因為它們還可以去除參與正常生理活動的有用的生物ROS（超氧化物、過氧化氫等）[5，6，7，8，9，10]。例如，過量的VC和VE會引起惡心、嘔吐和癌癥風(fēng)險增加[11，12，13]。此外，當(dāng)動物實驗中確定的VC和VE的有效劑量轉(zhuǎn)換為人類當(dāng)量時，產(chǎn)生的劑量遠高于國家學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)食品和營養(yǎng)委員會推薦的VC（2g/d）或VE（1g/d）的可耐受上限[14]。矛盾的是，過量的維生素C起到助氧化劑的作用，會使癥狀惡化[15]。因此，即使通過基礎(chǔ)研究獲得了有希望的結(jié)果，抗氧化療法的臨床應(yīng)用也存在挑戰(zhàn)。鑒于上述信息，2007年氫作為抗氧化劑的發(fā)現(xiàn)非常重要[16]。
氫選擇性地消除羥基自由基等有害ROS，已知可有效緩解各種疾病的病理[17，18]。此外，氫抗氧化療法沒有副作用的報道是安全的[19]。然而，體內(nèi)給藥方法可以改進。目前，主要有兩種方法：氫氣吸入和飲用水。前者由于存在爆炸風(fēng)險而僅限于特定設(shè)置，而在后者中，只有少量的氫氣可以溶解在水中（1.6 ppm），由于其出色的透氫性，無法長時間維持升高的氫濃度。相比之下，我們的硅基藥物與水反應(yīng)生成氫氣，通過口服含氫劑的飲食，可以向嚙齒動物腸道填充大量氫氣（圖1）[20，21]。到目前為止，硅基藥物已經(jīng)緩解了ROS介導(dǎo)的疾病的病理，例如UC結(jié)腸炎（UC）、帕金森病、腎衰竭和面癱[21，22，23]。我們相信，硅基藥物為氫抗氧化治療中的上述挑戰(zhàn)提供了有效的解決方案。以前的報告已經(jīng)證明了硅基藥物對每種疾病的療效。然而，目前還沒有報道研究抗氧化作用的詳細作用機制及其在硅基藥物中的各種性質(zhì)。在這篇綜述中，超越每篇論文框架的橫斷面分析揭示了一個有趣的假設(shè)，即硅基藥物具有多種作用，并且這些作用通過循環(huán)系統(tǒng)在各種器官中發(fā)揮。我們詳細描述了基于Si的藥物的特征和療效，并討論了基于SI的藥物在治療ROS介導(dǎo)的疾病中的潛力及其假設(shè)的作用機制。
2. 新型抗氧化劑硅基藥物的開發(fā)
我們的硅基藥物由多晶硅粉制成（大阪鈦技術(shù)株式會社，日本大阪;Si 5N 粉末 2–45 μm）。在乙醇中對Si粉末進行珠磨后，使用過氧化氫溶液進行表面處理以提高表面反應(yīng)性。為了提高硅基藥物的安全性，進行了團聚處理。平均微晶尺寸為20-30 nm。圖1顯示了硅基藥物的掃描電子顯微照片。可以清楚地看到，硅基藥物由Si納米粉末的附聚物組成。附聚物的尺寸為0.1-20μm。

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圖2顯示了硅基藥物與pH 8.2水溶液在36°C下反應(yīng)產(chǎn)生的氫氣體積[20，21]。該制氫反應(yīng)持續(xù)超過24小時。
已經(jīng)觀察到，氫氣生成速率隨著反應(yīng)溶液的pH值而顯著增加，而反應(yīng)溶液本身的pH保持不變[20]。從這些實驗結(jié)果中，我們推導(dǎo)出了以下制氫反應(yīng)公式：
Si + 2OH− → SiO2 + 2H (or H2) + 2e
(1)
2H2O + 2e → 2OH− + 2H (or H2)
(2)
Si + 2H2O → SiO2 + 4H (or 2H2)
(3)
由于反應(yīng)（1）的速率遠低于反應(yīng)（2）的速率，因此整體產(chǎn)氫反應(yīng)（反應(yīng)（3））速率由反應(yīng)（1）決定：在反應(yīng)（1）中，OH−離子與Si反應(yīng)，因此，反應(yīng)速率隨著OH濃度的增加而大大增加−離子，即 pH 值。此外，在反應(yīng)（1）中，OH離子被消耗，而在反應(yīng)（2）中，它們以等量產(chǎn)生，因此，在整個反應(yīng)（3）之后，所得溶液的pH值保持不變。-

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圖3顯示了使用硅基藥物產(chǎn)生氫氣的機理。在反應(yīng)之前，硅基藥物被1-2nm厚的氧化硅層覆蓋，并且隨著制氫反應(yīng)的進行，該厚度增加（參見反應(yīng)（3））[24]。在第一個反應(yīng)步驟中，OH離子通過氧化硅層向內(nèi)移動。氧化硅層表面吸附的OH離子引起的電場增強了OH離子的向內(nèi)運動[20]。在第二步中，當(dāng)OH離子到達硅基藥物/氧化硅界面時，界面反應(yīng)（3）繼續(xù)進行。界面反應(yīng)涉及四個基本反應(yīng)[25]。
2Si + OH− → Si2O + H + e
(4)
Si2O + OH− → 2SiO + H +e
(5)
2SiO + OH− → Si2O3 + H + e
(6)
Si2O3 + OH− → SiO2 + H + e
(7)
反應(yīng)（4）-（7）產(chǎn)生的電子向外移動并被困在表面狀態(tài)（即表面帶隙中的特征能級）。然后，水分子接受這些電子，導(dǎo)致OH−離子和氫。因此，在界面區(qū)域和表面產(chǎn)生氫氣。我們觀察到氫原子與表面結(jié)合，并在制氫反應(yīng)后存在界面Si原子。這些氫原子極有可能是硅基藥物高還原力的來源。在動物實驗中，我們觀察到活性硫物種的濃度隨著硅基藥物的施用而增加，并且認為硅基藥物上的氫原子在其形成中起著重要作用。
3. 硅基藥物的抗氧化作用
3.1. 通過氫氣的抗氧化作用
如上一節(jié)所述，硅基藥物與水反應(yīng)生成氫氣[20]。氫是一種抗氧化劑，專門清除羥基自由基等有害的 ROS。很明顯，使用氫氣的抗氧化治療可以緩解許多疾病的病理，例如腦缺血再灌注（IR）損傷、帕金森病和肝炎[17，18]。由于到目前為止沒有氫氣副作用的報道[19]，氫有望成為一種極好的抗氧化治療劑。我們的硅基藥物的抗氧化作用是由試劑表面產(chǎn)生的氫引起的。由于硅基藥物的制氫反應(yīng)發(fā)生在中性至堿性條件下，因此制氫部位的活性受腸道pH值的影響。我們設(shè)計的測量小鼠腸道pH值的方法[26]表明，回腸（pH 7.3）至直腸（pH 7.8）呈堿性，盲腸在pH 8.4時堿性最強[21]。令人驚訝的是，硅基藥物使腸道比正常狀態(tài)下略呈堿性，促進了氫氣的產(chǎn)生。口服硅基藥物在小鼠腸道中產(chǎn)生氫氣[21]。此外，胃、大腸和小腸中的氫量增加。當(dāng)然，胃是酸性的（pH 3.7），體外實驗結(jié)果表明，硅基藥物在酸性條件下不產(chǎn)生氫氣。因此，無法想象胃中會產(chǎn)生氫氣。由于其優(yōu)異的滲透性，氫被認為很容易從生成部位擴散出腸道[27]。然而，由于硅基藥物產(chǎn)生的氫量可能已超過擴散到體外的量，因此生成的部分氫可能已通過腸道到達胃。此外，硅基藥物在體外產(chǎn)生了大量的氫氣[20];然而，將硅基藥物施用到小鼠腸道后，氫氣生成的增加率不是很高[21]。由于腸道的容量是固定的，因此可以想象氫氣由于其滲透性而釋放到體外。換句話說，在硅基劑給藥的小鼠中，腸道可能已被氫飽和。不僅可以通過不斷將抗氧化劑從胃輸送到大腸來應(yīng)對各種病理狀況，而且這一過程還參與氫等自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)[28]。
據(jù)報道，UC患者的VC和VE均被耗盡[29，30]，UC小鼠模型中內(nèi)源性氫耗盡[21]。這些發(fā)現(xiàn)表明，UC的發(fā)作會導(dǎo)致過度的氧化應(yīng)激，并且氫作為抗氧化劑被消耗和耗盡以緩解氧化應(yīng)激。四氯化碳誘導(dǎo)的肝炎小鼠模型肝臟中氫的消耗表明，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時，氫與其他抗氧化劑一樣被用作抗氧化劑[21]。受影響區(qū)域的氧化應(yīng)激增加，這需要消除許多抗氧化劑。硅基藥物的施用通過補充受影響區(qū)域（如大腸和肝臟）中耗盡的氫來緩解疾病狀況的惡化。因此，硅基藥物有望構(gòu)成針對此類疾病的出色抗氧化治療。
脂質(zhì)過氧化物也會氧化其他物質(zhì)，多不飽和脂肪酸尤其會引起鐵死亡，這是鐵依賴性細胞死亡[31]。抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和增加對于控制氧化應(yīng)激和細胞死亡是必要的。根據(jù)以前的報道，氫傾向于積聚在細胞膜的脂質(zhì)雙層中[32]。氫比在水中更豐富且可溶于不飽和脂肪酸（如辛酸和亞麻酸）。鈣內(nèi)流在細胞膜含有溶解氫的細胞中受到抑制。由于鈣是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的第二信使[33]，因此氫有可能通過鈣信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)生物學(xué)功能并發(fā)揮抗氧化作用。
由于脂質(zhì)過氧化物是氫的靶標(biāo)之一，硅基藥物也可能在減輕脂質(zhì)氧化方面發(fā)揮重要作用。硅基藥物可緩解各種疾病中脂質(zhì)過氧化物的積累。基于血液中脂質(zhì)氧化的氧化應(yīng)激分析顯示，硅基藥物可緩解UC、慢性腎衰竭、面癱和間質(zhì)性肺炎小鼠模型中與病理狀況相關(guān)的全身氧化應(yīng)激[21，22，23，34]。特別是，我們研究了UC小鼠模型中過氧化脂產(chǎn)生的抑制作用。硅基藥物可抑制血液中早期產(chǎn)物（己酰賴氨酸）和脂質(zhì)過氧化物的增加，并增加結(jié)腸中4-羥基-2-壬烯醛（脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生鏈反應(yīng)的指標(biāo)）[21]。此外，硅基藥物可抑制丙二醛（脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物）在慢性腎功能衰竭、腎缺血再灌注（IR）損傷和皮瓣移植過程中的IR損傷中的增加。因此，已經(jīng)證明硅基藥物在脂質(zhì)氧化的各個階段起作用。
由于硅基藥物可抑制腎臟疾病中尿液8-羥基-2-脫氧鳥苷的增加[22，35，36，37]，這些結(jié)果表明硅基藥物可消除各種氧化代謝物，尤其是脂質(zhì)過氧化物。
3.2. 體內(nèi)抗氧化機制的激活
硅基藥物也會影響Nrf2-Keap1系統(tǒng)，這是一種體內(nèi)抗氧化機制[38]。在非氧化應(yīng)激下，Nrf2保留在細胞質(zhì)中，在那里它與Keap1結(jié)合并經(jīng)歷蛋白酶體依賴性蛋白水解抑制。當(dāng)細胞暴露于氧化應(yīng)激或親電試劑時，Nrf2和Keap1之間的結(jié)合被破壞，Nrf2被轉(zhuǎn)移到細胞核，在那里它誘導(dǎo)抗氧化基因的表達，如Hmo-1和胱硫硫氨酸γ裂解酶（Cth）[38]。在慢性腎功能衰竭小鼠模型的腎臟和LPS誘導(dǎo)的母嬰感染小鼠的胎盤中觀察到氧化應(yīng)激增加和內(nèi)源性抗氧化因子減少;然而，硅基藥物抑制了這些因素的減少并減輕了氧化應(yīng)激[35，39]。SIRT1是一種組蛋白脫乙酰酶，可激活Nrf2[40]。盡管SIRT1表達在腎衰竭小鼠模型中有所降低，但施用硅基藥物可緩解這種降低[35]。這些發(fā)現(xiàn)表明，硅基藥物直接激活Nrf2-Keap1抗氧化系統(tǒng)。
硫代謝物（例如硫化氫和谷胱甘肽）顯著影響生物體的氧化還原狀態(tài)[41]。根據(jù)詳盡分析硫代謝化合物的硫指數(shù)分析，UC小鼠模型的大腸被氧化，而當(dāng)給予相同的小鼠硅基藥物時，它們的大腸處于還原狀態(tài)。因此，根據(jù)基于硫代謝物的氧化還原指數(shù)，硅基藥物可減輕與UC相關(guān)的氧化[21]。這表明硅基藥物對涉及硫代謝物的體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)具有積極影響。特別是，在用硅基藥物處理的UC小鼠模型中，強活性硫物種（RSS）如谷胱甘肽多硫化物的增加參與抑制大腸中的炎癥相關(guān)氧化。RSS以過硫化半胱氨酸（一種將過量硫原子添加到半胱氨酸的硫醇（SH）基團的分子）為代表，是一種生物活性物質(zhì)，具有很強的抗氧化和抗炎作用，并具有調(diào)節(jié)氧化還原信號的能力[42，43，44，45，46]。特別是，硅基藥物會增加谷胱甘肽多硫化物的水平。谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶將脂質(zhì)過氧化物降解為無害的脂醇[47，48]。因此，硅基藥物可以通過谷胱甘肽/谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)解毒脂質(zhì)過氧化物。
在受感染的小鼠胎盤中，硅基藥物也增加了半胱氨酸合成酶Cth的表達，表明不僅可以激活RSS，還可以激活整個硫代謝途徑[21，39]。此外，IR損傷腎臟的RNA測序顯示，施用硅基藥物后，氧化應(yīng)激相關(guān)因子的表達降低[37]。事實上，硅基藥物可抑制與IR相關(guān)的過氧化氫酶水平的降低，IR是一種中和過氧化氫的抗氧化酶[49]。綜上所述，這些結(jié)果表明，硅基藥物影響NRF2-Keap1和涉及RSS的谷胱甘肽/谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)，激活體內(nèi)抗氧化機制。
總之，硅基藥物通過激活體內(nèi)氫的抗氧化作用和抗氧化機制來消除氧化應(yīng)激，從而減輕癥狀（表1）。
表 1.硅基藥物對疾病的抗氧化作用。
4. 抗氧化納米材料
抗氧化療法是治療與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病的有效策略。然而，它們的功效受到所需量耗盡的抗氧化劑補充的速度的影響。此外，必須開發(fā)專門中和有害ROS的適當(dāng)抗氧化劑。人們認為納米抗氧化療法可以解決這些挑戰(zhàn)。目前，存在使用鉑納米顆粒[51]，GSH轉(zhuǎn)運納米脂質(zhì)體[52]和高分子量聚合物[53]的方法。這些方法可用于增強抗氧化劑的能力和特異性。硅基藥物也可以被認為是攜帶氫的納米器件，氫是一種高度特異性的抗氧化劑。具有納米級顆粒的硅基藥物已被證明比由較大顆粒組成的試劑更有效[37]。這是因為水與試劑表面的硅反應(yīng)生成氫氣[22]，從而減小了硅基藥物的尺寸，增加了表面積，并產(chǎn)生了更多的氫。因此，近年來其效力有所提高。因此，我們認為納米抗氧化療法是一種創(chuàng)新方法，可以克服限制現(xiàn)有抗氧化療法的問題。納米療法也被用作抗癌治療，并有可能顯著改善許多疾病的治療。未來，硅基藥物將有助于納米治療方法的發(fā)展。
5. 硅基藥物的其他作用
5.1. 抗炎作用
已經(jīng)確定，硅基藥物除了具有抗氧化作用外，還具有抗炎作用。Si 基藥物抑制炎癥期間觀察到的促炎細胞因子（白細胞介素 （IL）-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、干擾素 （IFN）-γ 和 IFN-α）、趨化因子（C-C 基序趨化因子配體 2：CCL2）和促炎因子（誘導(dǎo)性一氧化氮合酶：iNOS）的增加。特別是，在許多與炎癥相關(guān)的疾病中，硅基藥物抑制與病理狀況相關(guān)的IL-6表達增加，例如腎衰竭、腎IR損傷、皮瓣移植期間的IR損傷、UC、母嬰感染和神經(jīng)性疼痛[21，22，37，39，50，54，55].由于IL-6促進各器官的急性期炎癥，因此抑制IL-6表達有助于緩解病理狀況[56]。此外，腎IR損傷大鼠模型腎臟的RNA測序表明，用硅基藥物治療傾向于抑制免疫反應(yīng)和細胞因子產(chǎn)生的信號通路。事實上，硅基藥物的給藥抑制了促炎因子（細胞間粘附分子1：ICAM1;佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯誘導(dǎo)蛋白1：PMAIP1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）降低（PPARα）（一種抗炎因子[37]。因此，通過調(diào)節(jié)由病理狀況引起的炎癥相關(guān)因素的變化，硅基藥物傾向于緩解炎癥。巨噬細胞和中性粒細胞浸潤受累結(jié)腸、胎盤和肺分別在UC、母嬰感染、神經(jīng)性疼痛和腸肺炎小鼠模型中受到抑制，從而緩解結(jié)腸萎縮，降低流產(chǎn)發(fā)生率，改善三叉神經(jīng)節(jié)脫髓鞘和抑制肺間質(zhì)纖維化[21，34，39，[55]特別是在神經(jīng)性疼痛大鼠中，硅基藥物通過NLR家族和含pyrin結(jié)構(gòu)域的1蛋白（NLRP3）炎癥小體抑制炎癥Capsae-3的活化，從而抑制小膠質(zhì)細胞焦亡，從而導(dǎo)致炎癥的激活[55]。有趣的是，磁共振成像和磁共振血管造影等影像學(xué)分析顯示，UC患者的結(jié)腸炎癥和相應(yīng)的相關(guān)血管舒張受到抑制[21]。我們成功地實時捕獲了基于Si的試劑介導(dǎo)的活小鼠炎癥抑制，這是相當(dāng)有價值的。在另一項研究中，在母嬰感染研究中，小鼠大腦中的poly（I：C）誘導(dǎo)了炎癥;然而，沒有發(fā)生氧化應(yīng)激[54]。綜上所述，這些結(jié)果表明硅基藥物直接抑制炎癥（表2）。
表 2.硅基藥劑對疾病的抗炎作用。
硅基藥物的抗炎作用是什么原因？一種假設(shè)是這些效應(yīng)是氫介導(dǎo)的。氫通過抑制促炎細胞因子來抑制炎癥[17，18]。相反，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RSS也負調(diào)節(jié)由Toll樣受體介導(dǎo)的促炎作用，從而保護細胞免受炎癥[57]。這兩個因素都可能導(dǎo)致觀察到的抗炎和抗氧化作用。綜上所述，這些結(jié)果表明硅基藥物不僅具有抗氧化作用，還具有抗炎作用。
5.2. 抗細胞凋亡作用
細胞凋亡誘導(dǎo)的成分細胞丟失導(dǎo)致器官功能障礙，導(dǎo)致疾病的發(fā)作和加重。因此，抑制細胞凋亡對疾病治療非常有效。在腎衰竭大鼠模型中，施用硅基藥物可抑制半胱天冬酶3，即最終的細胞凋亡執(zhí)行因子[22，34]。在腎IR損傷大鼠模型中，與未治療組相比，硅基制劑治療組觀察到凋亡信號系統(tǒng)的下調(diào)[37]。事實上，硅基藥物可緩解腎IR損傷、腎衰竭中的細胞死亡以及睪丸靜脈曲張中精子DNA的片段化[22，35，36，37]。此外，硅基藥物可抑制皮瓣移植過程中IR損傷引起的細胞死亡，從而減少皮瓣壞死面積并減輕皮瓣損傷[50]。此外，在帕金森病小鼠模型中，硅基藥物抑制了6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元細胞死亡，并緩解了運動協(xié)調(diào)性惡化[22]。有趣的是，使用硅基藥物會增加胎盤中重要的抗凋亡因子Pstg2的表達，并顯著緩解母嬰感染引起的胎盤結(jié)構(gòu)塌陷[39]。特別是，在施用硅基藥物后觀察到Pstg2表達高于正常狀態(tài)的增加。
綜上所述，很明顯，硅基藥物除了具有抗氧化活性外，還具有抗凋亡作用（表3）。
表 3.硅基藥物對疾病的抗凋亡和抗纖維化作用。
5.3. 抗纖維化作用
慢性腎衰竭中觀察到的腎纖維化是一種主要涉及腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的組織改變，可促進進展至終末期腎衰竭[58]。因此，減少腎纖維化是治療慢性腎功能衰竭的一種有前途的治療策略。硅基藥物抑制了腎衰竭大鼠模型中前纖維化因子（例如金屬蛋白酶-1（TIMP1）和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA））等促纖維化因子的表達增加。雖然腎纖維化會降低腎功能，但硅基藥物可緩解腎小球肥大和蛋白尿，并導(dǎo)致功能下降時觀察到的血肌酐升高，這與腎衰竭的進展有關(guān)[22，35]。在腎衰竭大鼠模型中，IL-6表達增加，并通過增加膠原表達促進纖維化[22，35];然而，有人認為，硅基藥物可以通過抑制纖維化的表達來緩解纖維化[22]。此外，在間質(zhì)性肺炎小鼠模型中，硅基藥物通過抑制與病理相關(guān)的α-SMA表達增加來顯著緩解肺纖維化[34]。總的來說，這些結(jié)果表明，硅基藥物可抑制間質(zhì)纖維化（表3）。
硅基藥物的主要作用是它們的抗氧化作用，但迄今為止在使用疾病小鼠模型的各種研究中獲得的結(jié)果表明，硅基制劑可能具有其他作用。事實上，在由免疫反應(yīng)引起的炎癥期間，免疫細胞釋放的ROS增強了氧化應(yīng)激;因此，炎癥和氧化應(yīng)激密切相關(guān)[59]。因此，氧化應(yīng)激的減少導(dǎo)致炎癥作用的抑制。此外，由于氧化應(yīng)激引起的損傷會誘導(dǎo)細胞凋亡，因此僅減輕氧化應(yīng)激會抑制細胞凋亡[60]。然而，在母嬰感染小鼠模型中觀察到的抗炎作用與氧化應(yīng)激沒有直接關(guān)系 - 以及正常狀態(tài)下胎盤中抗凋亡因子Ptgs2的高表達 - 表明硅基藥物具有直接的抗炎和抗凋亡作用。相比之下，與慢性炎癥相關(guān)的巨噬細胞浸潤和氧化應(yīng)激增加與纖維化顯著相關(guān)。因此，硅基藥物的抗纖維化作用可能是其抗氧化和抗炎作用的結(jié)果[61]。無論如何，由于通過兩種作用（抗氧化和抗炎）強烈抑制纖維化可緩解病理狀況，因此硅基藥物作為纖維化療法具有巨大潛力。
（文章摘自公眾號：氫思語）